What's the matter with you？
what's up与what's the matter with you的区别是：侧重点不同、含义不同、用法不同。
一、侧重点不同
1、what's up
侧重于想要跟对方多聊聊：
A：Hey, what’s up, man?
B：Oh, not much. What’s up with you?
A：Same here.
2、what's the matter with you
经常跟表示“问题；麻烦事” 的名词连用如：the problem，the trouble，the matter 等词。
二、含义不同
1、what's up
释义：你好，出了什么事。
2、what's the matter with you
释义：你怎么啦 ; 什么事 ;
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三、用法不同
1、what's up
用法：强调因果关系，在句中仅作状语，修饰句中的一部分，与其他成分不用逗号隔开。
2、what's the matter with you
用法：引出造成后果的原因，在句中作表语、状语和定语。
同义词：
Whathappenedtoyou?
读音：英[wɒt ˈhæpənd tu ju] 美[wɑːt ˈhæpənd tu jə]
释义：你怎么了。
例句：Why would you do this?Whathappenedtoyou?
译文：你为什么要这么做？你到底发生了什么事？